El museo se inauguró en 1981 en el ex Convento de Nuestra Señora de la Asunción. Después de algunas labores de reparación a lo largo de los años, se decidió someter al inmueble a una restauración profunda.

La exhibición permanente aborda 12 temas: uno sobre la paleontología en Tlaxcala, cuatro respecto de la época prehispánica, cinco sobre el Virreinato, uno acerca del siglo XIX, y otro sobre la Revolución Mexicana.

Se muestran 200 piezas con sus respectivas cédulas explicativas: restos óseos muy antiguos, cerámica, escultura pétrea, cuchillos de obsidiana, caracoles labrados y decorados, pinturas, libros, muebles, documentos, fotografías. El acervo abarca 5,000 objetos, que junto con los de reciente recuperación, como los hallados en Quimicho y piezas finas de mayólica de los siglos XVI y XVII, se van turnando en las vitrinas.