Constituido como un fideicomiso con sede en el ex convento de Santo Domingo de Guzmán, en la capital de Oaxaca, el Centro Cultural Santo Domingo, tras cinco años de tareas de restauración, inició sus operaciones el 24 de julio de 1998 para cumplir, entre sus funciones sustantivas, con el resguardo y la difusión de su importante acervo incluido el propio inmueble que data del siglo xvi y el desarrollo de actividades educativas, artísticas y culturales. Asimismo, sus diferentes programas fortalecieron la política de cooperación del Consejo Nacional para la Cultura y las Artes.

A lo largo de su historia esta joya arquitectónica colonial tuvo los usos propios del culto religioso y aquellos relacionados con la vida militar, pues fue utilizado como cuartel durante las guerras de Independencia y Revolución que originaron múltiples alteraciones que hicieron necesarios los trabajos de restauración. Los primeros, a cargo de la entonces Secretaría del Patrimonio Nacional, se llevaron a cabo en 1964 con el fin de convertirlo, en 1972, en la sede del Museo Regional de Oaxaca, dependiente del Instituto Nacional de Antropología e Historia.

Décadas más tarde, en 1994, la Secretaría de la Defensa Nacional hizo entrega de la totalidad del inmueble y se pudo llevar a cabo una intervención integral de restauradores y expertos constructores que, con la colaboración de los gobiernos estatal y federal, dio como resultado su pleno rescate para convertirlo en el Centro Cultural Santo Domingo.

La relación con el Consejo Nacional para la Cultura y las Artes, además de la emanada del convenio interinstitucional que le da origen al Centro, es de constante apoyo y colaboración, al estar ambas instituciones encaminadas hacia un mismo fin: el fomento de la cultura y las artes.